在1958年11月第一次郑州会议期间，毛泽东亲自给中央、省市自治区、地、县四级党委委员写信——《关于读书的建议》，号召大家都来学习《苏联社会主义经济问题》《马恩列斯论共产主义社会》，“每人每本用心读三遍，随读随想，加以分析”，提出“将来有时间，可以再读一本，就是苏联同志们编的那本《政治经济学教科书》”。之后，他在1958年的武昌会议、1959年的庐山会议、1960年的上海中央工作会议和1962年的七千人大会上，先后对领导干部学习苏联《政治经济学教科书》提出要求：带着问题学、联系中国实际学、研讨辩论式学、以第一书记挂帅组织学习小组带头学，等等。
为了学懂弄通自己不熟悉的经济工作，毛泽东组织了《政治经济学教科书》学习小组。在1959年12月10日至1960年2月9日期间，他多次组织胡绳、邓力群、田家英等人，在杭州、上海、广州研读《政治经济学教科书》第三版。毛泽东规定：学习小组成员每天下午一起读书，由胡绳和田家英轮流诵念，边读边议，邓力群负责记录。除元旦放假一天、星期日偶尔休息外，连12月26日他66岁生日那天也没中断读书活动。“毛泽东读书很认真，一边听朗读，一边看书本，还不时在一些提法下面画横道，或者在旁边画竖道，打记号。当时我坐在毛主席身旁，也跟着他在我读的那本书上照样画。从头到尾，都这样画。有的段落，毛主席画了以后接着就发表议论，有的长，有的短。我把毛主席的这些议论记录在自己的笔记本上。有的段落，毛主席没有发表议论，只是说了‘对’、‘好’、‘正确’、‘赞成’、‘同意’，或者‘不对’、‘不正确’、‘不赞成’、‘不同意’，或者一两句话，这类肯定或者否定的评语，我就记在自己读的教科书上。有的段落画了以后，毛主席既没有发表议论也没有说对与不对。”邓力群的这段回忆，生动再现了当年毛泽东与他们一起学习新本领、探索经济建设规律的读书侧影。后来，学习小组把毛泽东在学习讨论中发表的谈话要点，整理成《读〈政治经济学教科书〉下册的笔记》《读苏联〈政治经济学〉社会主义部分的谈话记录稿》。其中，毛泽东提出的不能剥夺农民，不能超越阶段；反对平均主义；发展商品生产，遵守价值规律；搞好国民经济综合平衡，按农轻重为序安排国民经济计划等重要观点，都是我们党早期探索中国社会主义道路的积极成果，为我们党继续探索并系统形成中国特色社会主义理论体系提供了重要的思想理论基础。
新中国成立后，中共中央制定了“十二年科学技术发展远景规划纲要”，作出研制“两弹一星”的重大决策。学技术、学科学，成为全党重要而紧迫的任务。毛泽东一面要求全党打好科学技术这一仗，一面开始了自己新的读书计划。他在中南海对旧友说：“我很想请两三年假学习自然科学，可惜，可能不容许我有这样长的假期。”据杨尚昆回忆：毛泽东“买来许多书来读，还把中学物理、化学实验的仪器买来摆在寝室外面。过去曾在中南海瀛台搞过一些展览，例如机械方面的等等，他都亲自去看。他不只是参观，还找有关的书来学习。他的求知欲是没有止境的。”
毛泽东学习自然科学，有着别人不具备的优势，他的马克思主义哲学功底深厚，人文地理知识也很渊博，对自然科学的一些发明发现有自己的见解。他与谈家桢探讨遗传学问题，向李四光请教山字形构造原理，与杨振宁谈论高能物理，和李政道交流“对称”的政治含义，每次都留下难忘时刻。毛泽东从科学家那里丰富自然科学知识，科学家们则从毛泽东那里领略哲学的魅力。20世纪50年代，科学界普遍认为质子、中子是构成原子的基本粒子，是不可再分的最小物质单位。毛泽东根据哲学原理，对此不以为然。他说：“从哲学的观点来看，物质是无限可分的。质子、中子、电子也应该是可分的，一分为二，对立统一嘛！不过，现在实验条件不具备，将来会证明是可分的。你们信不信？你们不信，反正我信。”他赞赏关于“基本粒子并不是最后的不可分的粒子”的观点，并说：“世界是无限的。时间、空间，是无限的。空间方面，宏观、微观，是无限的。物质是无限可分的。所以科学家有工作可做，一百万年以后也有工作可做。”现在，基本粒子有更深层次的结构，已经在物理学界得到公认。1977年，世界第七届粒子物理学讨论会召开，诺贝尔奖获得者格拉肖认为毛泽东的预见在自然科学发展史上意义很大，他提议把比夸克和轻子等基本粒子更深层次的物质，命名为“毛粒子”，以纪念辞世的毛主席。这成为自然科学史上一段广泛传颂的佳话。